AI能run出first in class新药吗？
来源： 医药魔方
飞速发展的AI算法和快速更新迭代的GPU/TPU带来的庞大算力，为生物计算提供了很多解决复杂且高维计算难题非常好用的工具。这使得科学家们可以不再依赖被动发现的方法，而是主动设计治疗型蛋白质。
2020年11月30日，人工智能程序AlphaFold2在蛋白质结构预测大赛CASP 14中，取得了与冷冻电镜解析结果几乎难以辨别的超高原子水平的精确度，引起药物研发领域的广泛关注，创业融资潮此起彼伏。全球也已经有数十款AI参与研发的候选药物进入临床试验，其中包括国内两款AI在研产品ISM001-55（英矽智能）和XBI-302（未知君）。
国际上进展最快的礼来公司从加拿大温哥华AI驱动的抗体发现公司AbCellera引进的COVID-19抗体巴尼韦单抗（bamlanivimab），在与从君实生物引进的JS016（埃特司韦单抗）联用疗法获得FDA紧急授权（EUA）使用后，该联用疗法在2021年为礼来公司贡献了超过22亿美元的收入。AI驱动下run出first in class新药似乎是毋庸置疑的。
目前国内主要是两类不同背景的科研人员倡导借力AI研发药物：一类是具有制药工业CADD研发背景的，还有一拨是以IT技术见长的纯互联网背景。这两拨创业者的优势和不足分别是什么？本文受访者苗洪江博士因为偏爱生物学且希望用新技术和方法更好地解决科学问题，因此在PhD时期转向了偏生物的计算算法开发，后期又开始探索人工智能算法应用，围绕蛋白质折叠问题研究了十多年。
底层：数学+物理学
医药魔方：是因为什么样的契机，让您选择了生物医药产业链上的细分领域？
苗洪江：中学时因为参加奥数竞赛被新加坡维多利亚中学录取，后来本科在英国学数学，毕业后大部分同学自然的选择做了金融方向的工作，我因为偏爱生物学且希望用新技术和方法更好地解决科学问题，因此在PhD时期转向了偏生物的计算算法开发，后期又加入了人工智能算法应用。这里面除了基本的算法，也会用到蛋白分子间势能计算等偏物理学方面或其它跨学科知识。
从PhD开始就一直围绕着蛋白质折叠问题在研究，持续了十多年，期间也曾参与多个人类基因组学、遗传代谢组学、蛋白质组学等生物计算项目，其中感受最深的可能要分几个阶段：从最初了解到蛋白质折叠是分子生物学研究的“圣杯”，到进入这个领域并逐渐尝试解决折叠这一复杂过程中的“不合理”问题，并去尝试解析这些结构。
到现在为止，做的已经不仅仅是传统意义上的融合生物计算与生物制药，更是希望通过以AI计算能力为核心利器打破传统药物研发模式面临的种种壁垒。其实做这一行的目的非常简单，就是希望做正确的事情。既然那些正确又简单的事情已经被大家做的差不多了，那我们就尝试做一些正确却困难的事情好了，万一成功了呢？这可能也是受到英国教育体系的高容错率和提倡创新的影响。
医药魔方：从传统视角，AI可能很难打破药物研发模式面临的各种壁垒。您对此怎么看？
苗洪江：行业当前有大量的未被解决的、甚至可以说是无药可医的疾病，特别近几年大家经常提到制药领域遇到了low hanging fruit问题，比较容易开发的目标药物基本已经实现，而剩下的众多未被解决的疾病大多是机理未被解析或者成药困难的。这就急需蛋白质从头设计这一全新的技术手段来应对，目标是设计出具有预设功能但与天然蛋白质结构截然不同的蛋白质并推向实验室验证环节。
像AlphaFold2或者我们的TRFold2这类算法，通过计算模拟得到跟实验室解析精确度相当的蛋白质结构预测结果，但时间和费用成本是原来的数万乃至数十万分之一，已经在多个文献和报道中成为了疾病机理的生物学研究和制药公司的药物开发神器。
事实上，这并不是很简单的过程，因为在2020年年底AlphaFold2在CASP14中预测结果披露之前，很多科学家穷尽一生也很难完全解析出某个蛋白质结构。我们投入3年多的时间在算法上持续优化和迭代才取得了现在的成果，虽然离真正产业化还需要一段时间。
总的来说，AI算法彻底解决了一个对于生物学家来说长达50多年的重大挑战，并且也已经有几十款AI驱动的在研新药进入临床试验。这展示出AI技术在生物制药领域不仅仅能起到替代人工和经验、加速研发的作用，更是有机会通过研发模式的底层革新帮助科学家们突破新药研发的壁垒。
医药魔方：人脑发现不了的low hanging fruit问题，AI有可能挖掘吗？
苗洪江：大家知道蛋白质不像小分子必须要有合适的结合口袋，蛋白质的相互作用是通过界面来进行的，因此在安全性、可成药空间和适用疾病种类上都有更大的潜力。我们开发蛋白质设计算法的初衷就是希望能够通过由AI设计的、全新的人工蛋白来攻克这些疾病。
首先，以“数学+物理学”为底层运算逻辑的生物信息学出发，通过大量学习蛋白质序列与结构的关系，能够准确探索出蛋白质可折叠空间所有潜在的可能性。
然后，将在蛋白质折叠中学到的“序列-结构-功能”关联反向映射，端到端地从头进行蛋白质设计、检测并进行稳定性、亲和力优化，以从头设计的路线快速生成多肽、抗体、蛋白质等。
再次，通过全流程计算优化，设计具有稳定性高、特异性强、功能可控等优异成药特质的蛋白质，打破当前大分子药物开发中完全依赖于天然蛋白质改造的局限性。
医药魔方：对于那些high hanging fruit问题，AI能run出first in class新药吗？
苗洪江：飞速发展的AI算法和快速更新迭代的GPU/TPU带来的庞大算力，为生物计算提供了很多解决复杂且高维计算难题非常好用的工具。这使得科学家们可以不再依赖被动发现的方法，而是主动设计治疗型蛋白质。
比如由生命科学顶级风投Flagship Pioneering孵化的Generate Biomedicines，基于机器学习驱动的Generative Biology平台，研究了百万量级的蛋白质，学习蛋白质功能密码，从而快速设计、生成执行目标功能的新型蛋白质疗法。并在2022年1月拿到来自Amgen的5个订单，预付款约5千万美元，潜在合约价值超19亿美元。
与礼来合作的AI制药公司AbCellera公司也是非常好的例子。AbCellera的微流控平台联合它的抗体探索和可视化软件Celium，只用了短短11天，AbCellera就筛选了来自一个康复患者的数百万个细胞，鉴定出了数百个针对SARS-CoV-2的抗体巴尼韦单抗（bamlanivimab），礼来科学家只用了3个月即推入临床试验，并且其在2020年10月向FDA提交EUA申请，同年11月便获得FDA的紧急使用授权（EUA）。
医药魔方：除了解决hanging fruit方面的问题，AI还可能产生哪些积极影响？
苗洪江：我印象很深刻的一个事情就是之前在剑桥的Sanger Institute（桑格研究所）实习的时候，每年固定的几个日子就会看到抗议动物实验的人们雷打不动的在门口聚集抗议。随着AI技术在生物计算领域的快速发展和广泛应用，我们可以憧憬不久的未来我们将可以全面的模拟整个细胞甚至组织，对于动物的依赖将会指数级的减少。
比如当前单克隆抗体药物的开发常采用杂交瘤或免疫转基因小鼠得到野生型抗体，但这个实验周期不仅需要数月的时间，其成功率又受到抗原特异性等诸多限制。包括我们的团队，全球很多科研机构和工业界团队都在尝试利用计算的方法进行抗体设计，这种方法不仅可以大幅减少甚至取代动物使用，更能将研发周期缩短到数周且产生出多样性和特异性远高于免疫小鼠实验中获取的抗体。
应用层：融合挑战
医药魔方：以AI驱动的蛋白药开发，技术挑战来自于哪些方面？
苗洪江：我们是利用AI从头设计任何我们想要具有特定功能的蛋白药，即获得自然界中原本不存在的全新的蛋白质。从阶段性成果来看国外相对国内发展更快，以AI为核心的蛋白质设计已经从技术概念过渡到价值验证阶段，也有多款以AI为主导研发的生物酶、医药蛋白进入临床试验阶段。
从技术层面，目前已经基本突破之前蛋白质设计方法计算复杂粗糙且需要主侧链反复迭代更新的难题，能够根据目标功能快速生成氨基酸序列，实现端到端地进行蛋白质主链、侧链的同时设计，且设计蛋白质长度可控，可以大幅降低免疫原性风险。
像我们除了新冠刺突蛋白结合剂，我们的平台还设计了IL-2类似物，通过拟合天然IL-2与CD122、CD132的相互作用，激活记忆T细胞及自然杀伤细胞，同时避免与CD25相互作用带来的毒性和免疫抑制，以此提高药物的抗肿瘤疗效。
医药魔方：一些观点认为，用AI做新药研发只能做参考。可能主要是对年轻研发工作者有用，对于资深药物学家作用有限。您觉得呢？
苗洪江：确实有一些AI制药公司是围绕着降低药物开发成本和缩短研发周期为核心来搭建技术能力的，这对于经验丰富的药物学家来说虽然能起到辅助加速作用但对于药物开发整体的帮助有限。这也是为什么虽然已有数据证明应用AI技术相比传统药物开发减少了35%的成本，AI制药仍然会受到传统药企的质疑。
但其实AI技术是完全可以在新药研发中起到主导作用的，例如我们团队正在开发的AI驱动的蛋白质药物设计平台，AI模型通过学习亿级的蛋白质序列和百万级的蛋白质结构来建立起“序列-结构-功能”的高维关联并基于此来设计结构新颖且具备目标功能的蛋白质。一个仅80aa长的蛋白质就有20^80种可能序列，这种量级的任务是无论多么资深的“老“专家都没有办法借助经验完成的，AI在这里的价值也就不言而喻了。
在大分子药物开发中，我们有望借助AI技术从“发现”走向“发明”的全新阶段。当然我们要强调，无论是AI主导还是药物学家的经验主导，在药物开发中两者都是必不可少，相辅相成的，只有很好地融合双方优势才能在药物研发中起到事半功倍的效果。
医药魔方：AI制药公司会与合作伙伴在同一靶点上的产生竞争吗？
苗洪江：热门靶点的竞争其实普遍存在于所有制药公司间的，这并不会由于企业的药物研发手段是AI主导或传统实验方式主导而改变。从合作伙伴角度来看，如果AI制药公司与药企合作开发同一款药物，像PD-1这类“红海”靶点，大概率是不会独立设立另一个同靶点管线项目，这是不符合商业逻辑的。
长期来看，AI制药公司与传统药企在靶点维度的同质化竞争逐渐减少是大概率会发生的。因为一款药物从早期研究到通过临床验证送到患者手中是一个复杂且耗时久的流程，大多AI制药公司是初创企业，还在技术验证前期，因此基于明确的已知靶点做开发比较稳妥，便于其快速推进项目并建立对自身能力的检验。
从更长远来看，将AI应用于制药领域并不是为了更快的在相同靶点上比传统药企更快的获得类似的药物使制药行业变得很“卷”，而是希望能够解决传统开发方法开发无法解决的问题。比如难成药靶点或者当前没有被发现的潜在靶点，做出first in class的药物来解决未被满足的医疗需求，这个目标达成需要有理想的AI制药公司不断积累经验和技术能力，加之与合作伙伴的融合与创新来逐步实现。
医药魔方：据我们观察，倡导AI研发药物目前国内主要是两拨人来做，一拨是具有有制药工业（CADD）研发背景的，还有一拨是纯互联网（IT技术）背景。这两拨创业者的优势和不足分别是什么？
苗洪江：长久以来药物研发都无法摆脱周期长、成本高、成功率低等问题。即便是AI技术的巨大投入，成功研发创新药仍是小概率事件，这个行业需要不同背景的团队一起攻坚。目前国内做AI研发药物的团队背景大都是多元化交叉融合的，会根据业务需求组建不同的新团队和平台。
AI技术在2014年出现突破性的进展，大多数AI研发药物公司也都在这个时间点成立，也有数据显示2014年后成立的公司使用AI技术的比重更大。互联网或者人工智能背景的团队在使用AI技术、算法、环境搭建等方面具有优势，能提供性能更好的生物计算平台；CADD背景专家则经历了上一个计算赋能制药的周期，在药物研发角度会更理解业务需求，在靶点的发现、先导化合物的发现和优化、数据收集分析以及后续实验环节等方面更有经验。
相对于大家的初始背景，更为重要的是团队在研发过程中的内部相互沟通协作效率，这需要不同背景科学家在交叉点上协作、创新和发明，跨越不同领域之间的沟壑。配合好的团队整体研发效率和管理效率都会更高，更容易为充满不确定性的创新药研发带来有效进展和成果。
本文来源：医药魔方，原文标题：《AI能run出first in class新药吗？| 专访》
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