7.7分nature子刊，单基因泛癌分析与免疫治疗的关联

大家好，今天要和大家分享的是2021年6月发表的一篇文章：“Pan-cancer analysis of SETD2 mutation and its association with the efficacy of immunotherapy”。

组蛋白甲基转移酶SETD2在维持基因组完整性和稳定性方面起着关键作用。在本项研究中，作者首先研究了TCGA数据库泛癌基因测序和临床病理数据，然后通过cBioPortal数据库下载了SETD2突变和CNA分析、亚型分析、3D蛋白质结构、突变计数、MSIsenser评分、MSI MANTI评分和生存分析。然后为了研究SETD2突变与免疫特性的关系，利用TISIDB数据库对TCGA获得的KIRC、COAD、LUAD、BLCA和UCEC数据进行免疫相关性分析。结果表明：与SETD2非突变患者相比，SETD2突变患者具有更高的肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性。此外，大多数与免疫活动相关基因的转录在SETD2突变肿瘤患者中上调。对接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者的进一步检查表明，SETD2突变与良好的临床结果相关。

发表杂志：NPJ Precis Oncol.

影响因子：7.718

研究背景

针对程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的免疫检查点抑制剂(ICIs)可以显著提高癌症患者的总生存率(OS)。组蛋白甲基转移酶SETD2通过不同途径在维持基因组完整性和稳定性方面起着关键作用。研究发现SETD2是同源重组修复所必需蛋白，SETD2的缺失显示MSI和自发突变频率增加。SETD2还通过与P53肿瘤抑制因子相互作用，导致DNA损伤修复。此外，SETD2可以直接改变染色质的可及性，从而产生RNA加工缺陷。因此，作者推测SETD2的突变导致肿瘤突变特异性新抗原在细胞表面的富集，免疫系统将在ICIS的帮助下识别和攻击这些细胞。SETD2突变的独特特性使其成为肿瘤免疫治疗的潜在生物标志物。

流程图

分析解读

数据收集与突变分析

①收集TCGA数据库中包括来自30多种肿瘤患者的测序和临床病理数据。

②从癌症基因组学cBioPortal数据库下载SETD2突变和CNA分析、亚型分析、3D蛋白质结构、突变计数、MSIsenser评分、MSI MANTI评分和生存分析数据。

③检查TCGA泛癌队列中SETD2体细胞突变率。

结果：

①在所有10427名患者中，451名(4.33%)携带SETD2突变(下图a)

②SETD2突变发生在大多数肿瘤类型中的一小部分，突变频率在不同肿瘤之间有显著差异(P<0.001)。总共鉴定出569个SETD2突变，其中375个(65.9%)为错义突变，193个(33.9%)为截断突变，1个(0.2%)为亚突变(下图b)

③这些突变以分散的方式发生在整个序列和3D蛋白质结构中(下图c)

④在TCGA队列中，SETD2突变癌患者的TMB值高于SETD2非突变疾病患者(下图d)

⑤SETD2突变频率与多种肿瘤类型的中位肿瘤突变负荷之间存在显著的相关性(相关系数为0.62；P=0.005；下图e)

⑥SETD2突变癌患者的MSIsensor值著高于非突变癌患者(下图f)

⑦SETD2突变的不同亚型之间的得分没有差异(下图g)

⑧SETD2突变型和非突变型肿瘤中MSH2、MSH6、MLH1和PMS2的突变频率(下图h)

⑨在整个TCGA队列中按SETD2突变状态分层进行总体生存(OS)分析、无病生存(DFS)分析、疾病特异性生存(DSS)分析和无进展生存(PFS)分析(下图i-l)

SETD2突变与免疫相关性分析

①利用TISIDB数据库对TCGA获得的KIRC、COAD、LUAD、BLCA和UCEC数据进行分析。

②检测肾透明细胞癌(KIRC，n=43)、结肠腺癌(COAD，n=41)、肺腺癌(LUAD，n=30)、膀胱癌(BLCA，n=27)和子宫内膜中不同免疫标志与SETD2突变的相关性。

③SETD2突变癌患者和非突变癌患者的总生存期、无病生存期、疾病特异性生存期和无进展生存期。

④在ClinicalTrials.gov上搜索所有肿瘤类型的“免疫检查点阻断临床试验”。

⑤每种肿瘤的治疗策略分为抗PD-L1(Avelumab、atezolizumab和duvalumab)、抗PD-1(nivolumab、pembrolizumab和cymplimab)和抗CTLA-4(ipilimumab和tremlimumab)。

⑥对PubMed数据库进行系统搜索，寻找潜在试验数据，最终收集了来自3个黑色素瘤研究、2个肺癌试验、1个肾癌数据集和2个队列(包括多发性肿瘤的癌症患者样本的临床数据。剔除没有生存信息的患者样本后，共有2734名接受ICIS治疗的患者纳入本研究。

结果：

①泛癌中SETD2突变与免疫功能的关系

下图：比较膀胱尿路上皮癌(BLCA)、结肠腺癌(COAD)、肾透明细胞癌(KIRC)、肺腺癌(LUAD)和子宫内膜癌(UCEC)中SETD2突变型和非突变型基因表达的差异。

②SETD2突变和免疫治疗效果

下图a：泛癌中SETD2突变频率和客观应答率之间的相关性。

下图b：对2734例接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者进行按SETD2突变状态分层的Kaplan-Meier生存分析。

下图c：SETD2突变与总存活率关系的多因素分析。

小结

在本研究中，作者调查了癌症基因组图谱泛癌队列中SETD2体细胞突变的特征。结果显示，SETD2突变与较高的肿瘤突变负荷和以及较高的微卫星不稳定性有关。此外，在SETD2突变型肿瘤患者中，大多数与免疫活性相关的基因转录上调。对接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者的进一步检查表明，SETD2突变与良好的临床结果相关。这表明SETD2突变状态是预测ICIs患者临床结果的潜在生物标志物，这些结果对肿瘤免疫治疗的个性化具有一定的指导意义。