Breast Cancer 乳腺癌（一）

乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，约 70-80% 的早期非转移性疾病患者可以治愈。 目前，远距离器官转移的晚期乳腺癌仍无法治愈。 在分子水平上，乳腺癌是一种异质性疾病； 分子特征包括人表皮生长因子受体 2（HER2，由 ERBB2 编码）的激活、激素受体（雌激素受体和孕激素受体）的激活和/或 BRCA 突变。 治疗策略因分子亚型而异。 乳腺癌的治疗管理是多学科综合的： 包括局部（手术和放射治疗）和全身治疗。 全身治疗包括激素受体阳性疾病的内分泌治疗、化疗，HER2 阳性疾病的抗 HER2 治疗、骨稳定剂，BRCA 突变携带者的 poly(ADP-ribose) 聚合酶抑制剂，以及最近的免疫治疗。 未来的乳腺癌治疗理念旨在个体化治疗以及基于肿瘤生物学和早期治疗反应的治疗降级和升级。 除了进一步的治疗创新，在全球范围内平等地获得治疗仍然是未来乳腺癌治疗的全球挑战。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，在分子水平上是一种异质性疾病。 在过去的 10-15 年中，乳腺癌的治疗已经发展到考虑这种异质性，重点放在更多的生物导向疗法和治疗降级上，以减少治疗的不利影响。 尽管固有的分子异质性是现代治疗的驱动原则，但一些特征（例如局部肿瘤负荷或转移模式的影响）是共有的并影响治疗。 早期乳腺癌——即在乳房中或仅扩散到腋窝淋巴结的癌症——被认为是可以治愈的。 多模式治疗的改进提高了约 70-80% 患者的治愈机会。 相比之下，晚期（转移性）疾病被认为无法使用当前可用的治疗选择治愈。 然而，晚期乳腺癌是一种可治疗的疾病，治疗的主要目标是延长生存期和控制症状，治疗相关毒性低，以维持或改善生活质量（即改善质量调整后的预期寿命）。

乳腺癌治疗的两大支柱是局部治疗和全身治疗； 乳腺癌的组织学和分子特征在很大程度上影响治疗决策。 驱动乳腺癌发生的分子改变有很多，并且已经开发了几种分类来相应地对肿瘤进行分组。 2000 年 Perou 和 Sorlie1 报道的内在分类区分出四种乳腺癌亚型：luminal A 和 luminal B（表达雌激素受体 (ER)）、基底样（basal-like）和富含人表皮生长因子受体 2 (HER2)（ 无 ER 表达）。 这种分类将乳腺癌的临床管理从基于肿瘤负荷转变为以生物学为中心的方法。 目前，临床实践通常根据组织学和分子特征使用五种亚型的替代分类（图 1）。 表达 ER 和/或孕激素受体 (PR) 的肿瘤被认为是激素受体阳性乳腺癌，而不表达 ER、PR 或 HER2 的肿瘤是三阴性乳腺癌 (TNBC)。 重要的是，由专业的多学科团队进行的治疗可以改善早期和转移性乳腺癌患者的生存和生活质量，正如根据高质量指南进行治疗一样。 建立专门的乳腺癌中心是世界范围内的一个主要优先事项，并已经得到欧洲议会的支持。

图1 乳腺癌    所有乳腺癌都发生在集合管的末端导管小叶单位（乳房的功能单位）中。 组织学和分子特征对治疗有重要意义，并且已经开发了几种基于分子和组织学特征的分类。 此处描述的组织学亚型（右上）是最常见的乳腺癌亚型； 导管癌（现在称为“无特殊类型”（NST））和小叶癌是浸润性病变； 它们的浸润前对应物分别是导管原位癌和小叶原位癌（或小叶瘤）。 Perou 和 Sorlie 的内在亚型基于 50 个基因表达特征 (PAM50)。 更新的内在亚型分类更常在临床上使用，基于关键蛋白的组织学和免疫组织化学表达：雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR)、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 和增殖标记 Ki67。 表达 ER 和/或 PR 的肿瘤被称为“激素受体阳性”； 不表达 ER、PR 和 HER2 的肿瘤被称为“三阴性”。 方框的相对位置与绿色特征（例如增殖和等级）对齐。 −，阴性； +，阳性。 GES，基因表达特征。

由于乳腺癌是一个全球性问题，因此需要重点关注世界范围内在获得诊断、多模式治疗和新药方面的差异。 在本入门指南中，我们提供了有关早期和转移性乳腺癌的生物学、诊断和治疗的最新信息，强调了对这种异质性疾病进行多学科管理的必要性。

流行病学

人口统计学、发病率和死亡率

2018 年，估计有 210 万女性新诊断出患有乳腺癌，大约每 18 秒就有一例新病例被诊断出来； 此外，还有 626,679 名患有乳腺癌的妇女死亡。 全球乳腺癌发病率以每年 3.1% 的速度上升，从 1980 年的 64.1 万例增加到 2010 年的 160 万以上； 这种趋势可能会继续下去。 事实上，由于人口增长和人口老龄化，无论收入水平如何，全球各国女性的癌症负担都在增加。 女性人口占全球人口的 49.5%，并且在 60 岁以上的人口中所占比例更大。 此外，晚期乳腺癌的流行病学是研究的重点，因为在大多数国家，晚期乳腺癌患者的数量是未知的； 癌症登记处主要跟踪诊断和死亡，但不跟踪复发。 一项研究估计，2017 年仅在美国就有约 160,000 名晚期乳腺癌患者。 死亡率也因乳腺癌亚型而异，HER2阳性乳腺癌死亡率较高，其次是TNBC、luminal A和luminal B亚型。

全世界的发病率各不相同，高收入地区的发病率（北美，每 100,000 人 中有92 人）高于低收入地区（中非和东亚，每 100,000 人中有 27 人）。 这些模式既反映了风险因素，也反映了乳房 X 线照相术的可用性和实用性（因此也反映了检测到的乳腺癌）； 乳腺癌发病率最高的是北美、澳大利亚、新西兰以及北欧和西欧。 此外，在高收入国家，乳腺癌通常在早期就被诊断出来，而且预后通常都很好。 然而，在低收入和中等收入国家，乳腺癌通常在晚期才被诊断出来，因此与较差的存活率相关——这一事实反映在死亡率统计数据中。 许多低收入和中等收入国家（例如撒哈拉以南的非洲和亚洲发展中国家）的乳腺癌死亡率通常较高，尽管它们的发病率较低，但由于就诊延迟、诊断晚期和获得治疗的机会有限。 多项研究还表明，亚洲女性（通常为 40-50 岁）的乳腺癌发病时间早于西方女性（通常为 60-70 岁）。 此外，发展中国家被诊断患有乳腺癌的患者比发达国家的患者年轻约 10 岁。 年轻患者（<35 岁）的比例从发达国家的约 10% 到亚洲发展中国家的 25% 不等。 肿瘤的生物学特性也因种族而异，这对死亡率的差异有影响。 例如，与任何其他族裔群体相比，非洲和非裔美国女性的 TNBC 发病率最高。 它们的转移性疾病发生率也较高，并且在所有亚型中低分化或未分化分级发生率最高，所有这些都与较低的生存率相关。 此外，转移性乳腺癌占非西班牙裔黑人女性诊断的 9%，而其他种族群体的诊断为 5-6%。 关于 1975 年至 2013 年间晚期疾病患者的生存获益，非西班牙裔白人女性的 5 年病因特异性生存率高于其他种族群体，尤其是非西班牙裔黑人女性 (19–37% 比 16-26%）。 这种模式是多因素的，涉及遗传易感性、生活方式和其他环境因素。

遗传易感性

大约 10% 的乳腺癌是遗传性的并且与家族史有关，尽管在早发、双侧和/或 TNBC 的背景下，这经常因种族和国家而异。 有一级亲属患有乳腺癌的个体患早发性乳腺癌（35 岁之前）的相对风险 (RR) 升高为 3。 然而，乳腺癌家族史与由不同变量组成的“不稳定”的乳腺癌个体风险相关，包括家庭规模和环境因素。 为了确定家庭的风险，已经开发了家族史评分等模型。

两个高外显率肿瘤抑制基因 BRCA1 (17q21) 和 BRCA2 (13q13) 的突变，其蛋白质通过同源重组参与 DNA 修复，显示出常染色体显性遗传模式（功能丧失>错义）。 BRCA1 和 BRCA2 突变与 80 岁时患乳腺癌的平均累积风险分别相关，分别为 72% 和 69%； 携带 BRCA2 突变的男性患乳腺癌的相对风险为 6%。 已经描述了超过 2,000 种 BRCA 基因改变（突变和大的重排），但在不相关的家族中重复发现的只有少数，例如，德系犹太家族（BRCA1 185delAG 或 BRCA2 6174delT）或冰岛家族（BRCA2 999del5）的创始人突变。 BRCA1 和 BRCA2 突变的流行率因种族而异，在一项美国全国性研究中，亚裔群体 (0.5%) 较低，德系犹太人群体 (10.2%) 较高。 考虑到 poly(ADP-ribose) 聚合酶（PARP）抑制剂的可用性，种系 BRCA 检测现在将作为转移性乳腺癌患者的伴随诊断进行，作为 HER2 阴性转移性乳腺癌BRCA突变携带者的靶向治疗时，可延长无进展生存期（PFS）并改善生活质量。

与参与 DNA 修复和维持基因组完整性的基因种系突变相关的几种综合征已被证明与遗传性乳腺癌风险的关联程度较低。 下一代测序使基因组能够被筛选——除了 BRCA1 和 BRCA2——以确定遗传性乳腺癌风险，包括 ATM、CHEK2、PALB2、PTEN、STK11 和 TP53。

生活方式和其他环境因素

文化因素、生活方式因素和国家意识运动进一步加剧了各国乳腺癌流行病学模式的差异。 1980 年至 1990 年代后期乳腺癌发病率的增加可能是由于生殖因素的变化、第一次怀孕的高龄产妇以及意识和乳房 X 光检查筛查的增加。 关于为什么早孕和怀孕期间高水平的雌激素会降低患乳腺癌的风险，已有多种解释。 拟议的机制包括改变乳腺对后来荷尔蒙暴露的敏感性； 减少干细胞或祖细胞的数量，从而消除恶性转化的目标； 基因表达模式的变化导致增殖减少和分化增加。 乳腺癌的其他危险因素包括初潮早、缺乏母乳喂养和迟发性绝经。

据估计，全球约 20% 的乳腺癌可以归因于可改变的风险因素，包括肥胖、缺乏运动和饮酒，这为通过提倡健康的生活方式来减轻疾病负担提供了潜力。 例如，一名成年女性每天饮用 10 克（约 1 杯）酒精会导致患乳腺癌的风险增加 7-10%； 在绝经前和绝经后妇女中均观察到这种关联。 此外，已经研究了向心性肥胖对乳腺癌风险和生存的影响； 目前的证据表明，与美国和欧洲的非西班牙裔白人女性相比，肥胖对亚裔女性患乳腺癌风险和生存的不利影响更大。 对于非裔美国人和非西班牙裔白人女性，关联的强度似乎与非西班牙裔白人女性相当，尤其是在考虑亚型和绝经状态时。 根据身体质量指数 (BMI) 衡量，向心性肥胖对非裔美国女性患乳腺癌风险的影响似乎大于一般肥胖。

目前，美国 18% 的绝经前妇女 BMI 和乳房密度升高，可能受益于包括减肥和锻炼在内的生活方式改变。 然而，这种益处不仅限于绝经前妇女，尤其是在研究亚洲乳腺癌人群时。 例如，有人指出，BMI 增加 ≥ 5.0 的绝经后亚洲女性比 BMI 稳定（定义为 BMI 变化为 ±2.5）的女性更容易患乳腺癌。 此外，腹围≥90cm的绝经后妇女比腹围<70cm的绝经后妇女更容易患乳腺癌。 在 BMI ≥ 20 的绝经后妇女中，糖化血红蛋白 (HbA1c) 高 (≥6.5) 的女性比糖化血红蛋白 (HbA1c) 低 (<5.5) 的女性更容易患乳腺癌。 因此，乳腺癌发病率、肥胖和 BMI 增加与绝经后的亚洲女性有关。

使用激素避孕药可能会增加患乳腺癌的风险的可能性已经存在多年。 最近的两篇论文显示，使用荷尔蒙避孕药会显着增加乳腺癌的发病率，即使是当代的减量避孕药也是如此。 因此，可能需要咨询以鼓励育龄妇女养成可能降低癌症风险的生活习惯。

幸存者

2018 年，全球估计有 680 万女性在过去 5 年内被诊断出乳腺癌后幸存下来。 不幸的是，由于大多数癌症登记处只记录发病率和死亡率，而不是复发日期，因此不知道这 680 万女性中有多少人患有转移性疾病，有多少人是无癌幸存者。 由于资源有限，满足中低收入国家幸存者的长期医疗和社会心理需求尤为困难——这些问题正在引起全球关注。 紧急问题包括但不限于癌症治疗后长期的常见不良反应、体力下降、性功能障碍、骨骼健康以及身心健康问题。

机制/病理生理学

引发乳腺癌的确切机制尚不清楚， 但已经做出了很多努力来分子表征乳腺癌并描述其形成和进展。 在原始细胞水平，克隆进化模型（其中突变积累，肿瘤细胞发生表观遗传变化，“最适”细胞存活）和癌症干细胞模型（其中只有前体癌细胞启动和维持 退化）都牵涉其中，并且由于癌症干细胞也可能以克隆方式进化这一事实而进一步复杂化。 在形态学水平上，存在从正常腺体到癌症的连续病变和基因修饰（图 1）。 在分子水平上，有证据表明乳腺癌沿着两种不同的分子进展途径演变，主要与 ER 表达、肿瘤分级和增殖相关（在固有分类中描述）。 此外，乳腺癌易感基因的鉴定揭示了散发性和遗传性乳腺癌发病机制的某些方面。

第一种机制——低级途径——的特征是 1q 的增加、16q 的丢失、17q12 的不频繁扩增和基因表达特征 (GES)变化，其中大多数基因与 ER 表型、二倍体或近二倍体核型和低肿瘤等级相关。 luminal A 型和某种程度上的 luminal B 型属于该途径。 第二种机制——高级途径——的特征是 13q 丢失、染色体区域 11q13 增加、17q12 扩增（包含 ERBB2，编码 HER2）以及参与细胞周期和细胞增殖的基因表达特征。 由中高级别组成的肿瘤，包括HER2阳性肿瘤和TNBC，都属于这个机制。

分子变化

肿瘤细胞中最常突变和/或扩增的基因是 TP53（41% 的肿瘤）、PIK3CA (30%)、MYC (20%)、PTEN (16%)、CCND1 (16%)、ERBB2 (13% )、FGFR1 (11%) 和 GATA3 (10%)，如一系列早期乳腺癌报道那样（图 2）。 这些基因编码的细胞周期调节剂被抑制（例如，p53）或被激活（例如，细胞周期蛋白 D1），维持增殖和/或抑制细胞凋亡，抑制被激活的致癌途径（MYC、HER2 和 FGFR1）或抑制不再被抑制的元件 (PTEN)。 100 个推断的乳腺癌驱动因素的突变中的大多数极为罕见，因此，大多数乳腺癌是由多个低渗透性突变累积引起的。 Luminal A 肿瘤具有高 PIK3CA 突变流行率 (49%)，而 TP53 突变高流行率是基底样肿瘤 (84%) 的标志。 对于 TNBC，不同的分子驱动因素符合其亚型。 在转移阶段，特定的预测性改变，例如 PIK3CA 突变，可以很容易地在循环肿瘤 DNA 的血浆中非侵入性地检测到，而不是通过肿瘤活检； 然而，根据所使用的技术，敏感度可能会有所不同。

图2 乳腺癌中的分子改变     关于乳腺肿瘤 DNA 拷贝数和体细胞突变的癌症基因组图谱数据用于确定 792 名乳腺癌患者（所有亚型）中每种基因改变的频率。 每个基因根据改变的总体频率加阴影。 橙色表示高水平的扩增和/或可能的功能获得性突变； 蓝色代表纯合缺失和/或可能的功能丧失突变。

表观遗传改变与乳腺癌的发生和发展有关。 在乳腺癌中，基因可以是全局低甲基化（导致基因激活、致癌基因上调和染色体不稳定），或者较少见的局部（位点特异性）高甲基化（由于DNA修复相关基因沉默导致基因抑制和遗传不稳定）。 其他表观遗传机制包括通过 DNA 甲基化修饰组蛋白尾部、诱导染色质结构变化以沉默基因表达和核小体重塑。 这些变化是可逆的、酶介导的并且可能是可靶向的。 例如，在管腔样乳腺癌细胞系中，用特异性抑制剂（如伏立诺他或西达本胺）抑制组蛋白脱乙酰酶可以通过抑制由表皮生长因子受体信号驱动的耐药途径来逆转对内分泌治疗的耐药性。 最近，一项针对转移性管腔乳腺癌的 III 期试验表明，西达本胺与内分泌治疗（即芳香酶抑制剂依西美坦）相结合的治疗优于单独的依西美坦。

激素受体。 散发性乳腺癌的主要危险因素与激素暴露有关。 雌激素通过结合位于细胞核中的 ER（由 ESR1 编码），这是一种配体激活的转录因子，显然是乳腺癌的促进剂。 激素在青春期、月经周期和怀孕期间刺激乳房发育（器官功能正常的唯一时期）。 在月经周期中，雌激素和孕激素之间的失衡会促进细胞增殖，并可能导致 DNA 损伤累积。 随着每个周期重复该过程，可能会发生有缺陷的修复过程，导致癌变前细胞发生突变，然后发生恶性细胞突变。 在此阶段，雌激素会刺激这些细胞的生长和支持癌症发展的基质细胞的增殖。 当被配体结合激活时，ER 可以通过与位于特定基因启动子区域的雌激素响应元件相互作用来调节基因表达。 在没有雌激素的情况下，细胞外信号也可以刺激 ER 的表达和激活。 此外，ER 还可以直接与蛋白质（如生长因子受体）相互作用，以增强与细胞增殖和存活相关的基因表达。 因此，阻断雌激素对乳腺作用的药物，如他莫昔芬，或阻断雌激素产生的药物，如芳香酶抑制剂，在激素敏感性乳腺癌的治疗中起着重要作用。 由于雌激素与骨骼相互作用，芳香化酶抑制剂也会导致骨质疏松症（就像更年期一样）。 相比之下，他莫昔芬对骨骼具有类似雌激素的作用，从而可以预防骨质疏松症。

HER2。 ERBB2 在 13-15% 的乳腺癌中被扩增，导致 HER2 通路的激活。 HER2 与表皮生长因子受体 (HER1)、HER3 和 HER4 一起，是人类表皮生长因子家族的成员。 这些蛋白质包含胞外配体结合结构域、跨膜结构域和酪氨酸激酶胞内催化结构域。 HER2 激活通过配体结合后的二聚化发生，但尚未鉴定出 HER2 特异的配体。 HER2 信号通过不同途径激活增殖、细胞存活、转移和粘附，例如 RAS 途径和磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)-蛋白激酶 B (AKT)-丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径。 靶向 HER2 已被证明对由蛋白质过表达或基因扩增定义的 HER2 阳性乳腺癌有效（见下文，管理 部分）。

免疫串扰

乳腺癌在复杂的微环境中发展，包括几种良性细胞类型和细胞外基质（为肿瘤提供机械支持并使细胞以旁分泌方式相互作用）。 最丰富的细胞类型是癌症相关的成纤维细胞，但乳腺癌微环境也包含白细胞系的细胞（包括淋巴细胞、巨噬细胞和骨髓来源的基质细胞），其中大部分参与免疫反应（图 3）. 乳腺癌的免疫原性因分子亚型而异，在 TNBC 和 HER2 阳性肿瘤中最高，在 luminal A 和 luminal B 亚型中较低。 此外，新辅助治疗的反应和乳腺癌的预后受到肿瘤浸润淋巴细胞数量的积极影响，这反映了肿瘤环境内免疫反应的强度。

图3 乳腺癌中的免疫串扰      对乳腺癌的免疫反应由肿瘤细胞表达的新抗原启动，由改变的基因编码并由抗原呈递细胞 (APC) 呈递到主要组织相容性复合体 I 类 (MHC I) 或 MHC II 分子上。 新抗原呈递导致 CD8+（细胞毒性）和 CD4+（辅助）T 细胞激活。 CD8+ T细胞是抗肿瘤免疫反应的主要效应细胞； 它们的激活（主要通过 T 细胞受体 (TCR)）导致细胞溶解分子穿孔素和颗粒酶 B 的释放，从而直接诱导肿瘤细胞裂解。 CD8+ T 细胞的抗肿瘤作用被 CD4+ T 细胞分泌的细胞因子放大，即 IFNγ、IL-2 和肿瘤坏死因子 (TNF)。 活化的 CD8+ T 细胞还会上调其膜上 Fas 配体 (FasL) 和 TNF 相关凋亡诱导配体 (TRAIL；也称为 TNFSF10) 的表达，从而诱导凋亡途径杀死肿瘤细胞。 癌细胞引发先天免疫反应，包括能够直接杀死肿瘤细胞的自然杀伤 (NK) 细胞和 NK T 细胞。 恶性细胞可以通过表达免疫检查点调节因子（例如，细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡 1 配体 1 (PD-L1)）来抑制免疫反应，这些调节因子被效应 T 细胞上调，作为长期暴露于肿瘤抗原（T 细胞耗竭）的结果。 上调的免疫检查点分子降低了抗肿瘤免疫反应，建立了促肿瘤微环境，免疫抑制细胞、T 调节 (Treg) 细胞和髓源性基质细胞 (MDSC) 的募集进一步丰富了该微环境。 抑制 CD4+ 和 CD8+ T 细胞活化的 Treg 细胞由肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 以及肿瘤分泌和癌症相关成纤维细胞 (CAF) 分泌的因子（例如转化生长因子-β (TGFβ)）诱导。此外，TAM 和 Treg 细胞通过分泌 IL-10 抑制 APC，从而诱导 APC 的耐受状态。 MDSCs 被肿瘤分泌因子募集到肿瘤位置，抑制 T 细胞向肿瘤位置的运输，并通过上调 2,3-吲哚胺双加氧酶 (IDO) 和精氨酸酶表达来抑制效应 T 细胞活化，这些酶参与 T 细胞营养耗竭。 促肿瘤微环境的分泌组中含有刺激血管生成和侵袭的因子（如血管内皮生长因子 (VEGF) 和基质金属蛋白酶 (MMP)），也有助于肿瘤免疫逃逸和增殖。

免疫微环境根据免疫监视和免疫编辑原理影响乳腺癌的发生和发展。 在癌变的早期阶段，免疫微环境主要通过源自活化的 CD8+ 和 CD4+ T 细胞的细胞因子环境发挥抗肿瘤作用。 相比之下，一旦肿瘤具有侵袭性，微环境细胞组成，包括与癌症相关的成纤维细胞和细胞因子含量，就会促进肿瘤生长，被乳腺癌细胞“攻击”。

肿瘤生物学和转移性

内在分类（图 1）影响转移性的概况（时间、部位）。 Luminal A 肿瘤往往晚期复发（首次出现 5 年后）并且具有骨和淋巴结的倾向性（与  luminal B HER2 阴性肿瘤一样）。 TNBC 易于早期复发（首次出现后 2-3 年内），并倾向于形成内脏（肺）和脑转移。 自抗HER2靶向治疗时代以来，HER2阳性乳腺癌预后较好，但它们通过脑转移逃避治疗。

在首次就诊时（新发）被诊断为转移性的乳腺癌占转移性乳腺癌的 25-28%。 他们的比例随着诊断年龄的不同而变化，从 40 岁以下女性的 5.1% 到 75 岁以上女性的 34.3%。 在局部初始乳腺肿瘤区域和区域淋巴结（包括锁骨下和锁骨上同侧淋巴结）以外的部位和/或器官，转移性乳腺癌的真实数量在初次就诊后 x 年，取决于几个因素，包括 年龄、大规模筛查的存在、初始局部治疗的质量以及药物和创新的可及性（例如针对脑转移的精确放射治疗或临床试验的可及性）。 在西方国家，发生转移性复发的患者比例可能为 20-30%。

导致乳腺癌转移的肿瘤特征并不为人所知。 此外，尽管一些研究人员正试图寻找预防转移复发的干预措施（如阿司匹林和二甲双胍），但结果大多尚无定论。 

肿瘤分子进化

大多数 (~80%) 原发性乳腺癌的驱动改变在转移部位是保守的。 然而，不同的转移部位可能存在“私有”突变（包括新的驱动因素），导致亚克隆多样化以及个体患者不同转移部位的乳腺癌生物学之间存在差异。 这种改变发生较晚，有些改变是在治疗压力之后发生的； 例如，ESR1 突变可能在芳香化酶抑制剂治疗（靶向雌激素合成）后出现，而其他突变可能是“真正的”转移性前体。 事实上，在 23-40% 的乳腺癌女性患者的转移组织或血浆中检测到影响配体结合域的 ESR1 突变，这些女性在先前芳香化酶抑制剂治疗时是成功的。 这种获得性耐药现象似乎不会影响对氟维司群（一种选择性 ER 降解剂）的敏感性，但会影响对芳香化酶抑制剂的敏感性，并且取决于观察到的突变类型（例如，D538G 突变比 Y537S 更糟）。在转移 发展过程中，不同的修饰从原发肿瘤表现出线性、平行或多克隆的进化途径，表现出不同的遗传和表观遗传进化。 这个过程非常复杂，而且仍然知之甚少。 液体活检结合循环肿瘤 DNA 图谱的评估可以反映克隆异质性，但这种方法可能缺乏敏感性。

亚克隆多样化可以解释在原发性乳腺癌和转移性乳腺癌之间观察到的 ER（~20% 不一致）、PR（~33% 不一致）和 HER2（~8% 不一致）表达的差异。 这些分子靶标丢失的频率高于新获得的（例如，13% 的 HER2 阳性原发性肿瘤产生 HER2 阴性转移，而只有 5% 的 HER2 阴性原发性肿瘤产生 HER2 阳性转移），这会影响治疗策略。

参考文献：Harbeck, N., Penault-Llorca, F., Cortes, J. et al. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers 5, 66 (2019).    https://doi.org/10.1038/s41572-019-0111-2