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研究背景：

免疫检查点抑制剂(ICI)开创了癌症治疗的新时代，然而，只有相对较小比例的患者对其有反应，凸显生物标志物研究对优化患者选择和组合策略以解决免疫抵抗的必要性。与传统测序数据相比，单细胞RNA测序(scRNA-Seq)的发展使我们能够在单细胞分辨率下解剖基因表达，并识别具有更好的的新生物标记物。 越来越多的证据显示，干细胞性与癌症免疫逃避和耐药性之间存在显著的联系，但缺乏直接证实干细胞性与ICI结果之间负相关的临床证据。本研究将为这一结果提供新的理论依据。

研究结果：

一、癌细胞干性与ICI耐药性相关

1、首先在scRNAseq数据选取了24例患者，其中包括11例无应答者(NR)和13例未接受治疗的患者(TN)，在二者之间进行干性比较。结果发现高干性癌细胞显著富集于NR亚组中，并且，NR亚组的肿瘤干性水平显著增高（图1A-B），这表明癌症的干性与ICI预后呈负相关。

2、在不同癌症类型的ICI队列中，NR和R亚组之间的干水平差距更明显（图1C-D）。

二、干性标签的开发及描述

由于癌症的干细胞性与ICI耐药性显著相关，利用34个scRNA-Seq数据集来开发此干性标签（图2A）。对干性标签的生物学通路进行分析发现主要富集于缺氧、糖酵解、泛素化等过程（图2B）。

三、在泛癌队列中分析干性标签与免疫抑制之间的潜在联系

1、对干性标签和75个免疫相关基因进行分析发现，在30种不同癌症类型中，二者普遍呈负相关（图3A）。进一步分析发现高干性癌细胞降低了细胞毒性免疫细胞，印证了干性标记与抗肿瘤免疫呈负相关这一结论（图3B）。

2、对干性标签的表达标志进行通路富集分析发现，代谢途径、DNA修复和MYC信号通路在具有高干性的肿瘤中富集（图3C）。

3、探究干性标签和ITH（介导免疫抑制的干细胞相关特征）之间的联系发现，干性标签与ITH呈显著正相关，在TMB中也得到了类似的结果（图3D-E)。

四、干性标签的免疫治疗结果预测

1、患者信息处理及分类（图4A）；干性标签模型的建立及测试（图4B-C）。

2、将接受ICI治疗的患者分为高、低危组，Kaplan-Meier曲线表明低风险组总生存期显著较长（图4D）。

3、将本文所发现的干性标签与已知的预测基因相比较发现，我们发现的干性标签在测试中表现出更好的预测性能，并且在多种癌症类型中都取得了非常好的表现（图5A-B），提示其作为泛癌ICI反应预测模型的潜力。

五、干性标签中潜在治疗靶点的预测

使用7个CRISPR队列中敲除基因的免疫应答数据将基因进行重新排序，排名最高为免疫抗性基因（图6A）。其中，干性标签基因排名比例最高（图6B）。这些干性标签相关基因的免疫耐药特征被多个独立的CRISPR数据集验证(图6C)，提示这可能是与ICB协同的潜在治疗靶点。

研究总结：

尽管免疫检查点抑制剂(ICI)被认为是癌症治疗的一项突破，但只有一小部分患者从中受益。肿瘤干性可能是ICI耐药的潜在原因。本研究收集并分析来自接受ICI治疗的患者scRNA-Seq数据集，以阐明癌症干性和ICI反应之间的关系。利用大规模的泛癌数据，开发并验证了一种新的干性标签(Stem.Sig)。研究发现癌细胞干性与ICI耐药显著相关，提示干性基因可对ICI响应进行预测。这个Stem Sig可以作为病人选择免疫治疗的工具。与此同时，该研究可能为通过靶向与干性相关的基因来克服免疫抗性提供依据。

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