前言：

• 项目涉及前列腺癌，着手翻译了PCWG3。原文具体清晰的定义不多，主要内容需参考Protocol、SAP。
• 后台回复：PCWG3，获取论文以及翻译的PDF文档。抽空整理，也算字字斟酌，句句推敲。翻译不易，转载请注明出处（by 野藤/SAS茶谈）。

标题

去势抵抗性前列腺癌的试验设计和目标：前列腺癌临床试验工作组3的最新建议

摘要

目的

随着治疗方法、疾病表型和生物学的不断发展，以及药物开发环境的变化，有必要修改去势抵抗性前列腺癌（CRPC）临床试验的建议，以取代之前前列腺癌临床试验工作组的建议。

方法

一个由国际前列腺癌临床研究者组成的专家委员会（前列腺癌临床试验工作组3，PCWG3）在2012年至2015年重新召开并扩大，并根据新出现的试验数据和PCWG2建议的验证研究，制定了更新的标准。

结果

PCWG3建议基线患者评估应包括肿瘤组织学、先前系统治疗和疗效的详细记录，以及基于转移性扩散解剖模式的病变亚型的详细报告。试验结局测量的新建议，包括到症状性骨骼事件的事件终点时间，以及非转移性CRPC状态下试验的首次转移时间和进展时间。PCWG3引入了不再临床获益的概念，以强调进展的首次证据与终止或改变治疗的临床需求之间的区别，并强调记录现有病变进展与新病变发展的重要性。建议使用来自活检、基于血液的诊断和/或影像学的肿瘤样本进行连续的生物学分析，以了解耐药机制，并确定用于前瞻性试验中的敏感性预测生物标志物。

结论

通过关注对非转移性和转移性CRPC人群进行药物测试的治疗方式中最有可能对预后产生负面影响的疾病表现，PCWG3使药物开发更加贴近临床实践中的未满足需求。如果一项试验打算寻求药物批准的支持，建议与监管机构进行咨询。

1. 介绍

1999年，前列腺癌临床试验工作组1发布了在II期去势抵抗性前列腺癌（CRPC）试验中标准化前列腺特异性抗原（PSA）结果的建议1。2008年，当多西他赛是唯一被证明可以延长转移性CRPC（mCRPC）生存期的药物时2,3，后续工作组，前列腺癌临床试验工作组2（PCWG2）概述了该疾病临床试验行为的更广泛原则4。 纳入早期关于在临床调查中使用PSA测量的建议，PCWG2应用了一个临床状态框架，其中试验目标、设计和结果基于（1）代表控制、缓解或消除现有病变表现的早期疗效结果与（2）后期到事件发生时间的结果，代表延迟或预防随病变进展而可能发生的表现（附录，仅限在线）。

前列腺癌临床试验工作组3（PCWG3）是一个由前列腺癌临床和转化专家组成的国际工作组，于2012年6月召开会议，一直工作到2015年2月，以根据不断变化的治疗环境5-11以及疾病生物学理解的进步，更新PCWG2的建议。两位主席（HIVS和A.J.A.）制定了大纲并召开了八次会议，其中包括许多PCWG2研究人员和另外20名研究人员。编制了一份综合文件，并得到PCWG3所有成员的批准。表1-5显示了PCWG3试验设计和实施的关键原则，并与PCWG2先前的建议进行了比较。

1.1 概念化疾病

PCWG2决策的里程碑是基于疾病状态，其由原发肿瘤状态、影像学检查是否存在远处病变（转移性与非转移性）、睾酮水平和既往化疗暴露定义。

PCWG3 提出了修订后的疾病状态模型，与其前身一样，该模型根据各州特定的临床需求定义试验目标（图 1）。重点在生物标志物背景下设计临床试验，并重点关注如何开发生物标志物来预测结果、指导管理和影响临床决策。修订后的模型与当前批准的药物的适应症和用途保持一致（参见附录表 A1，仅在线），并提供了紧密遵循当代临床实践的决策树框架。决策树的新的关键建议包括 (1) 将腺癌与其他组织学区分开来，包括纯小细胞癌和具有神经内分泌分化的变体；(2) 用动态分类取代化疗前与化疗后的区别，动态分类考虑患者接受的治疗方案，独立于作用机制、给药顺序以及肿瘤对每种治疗方案的敏感性； (3) 针对由扩散模式定义的不同 CRPC 表型设计专门的试验；(4) 增加了在非转移性 CRPC (nmCRPC) 状态下进行试验的建议，该状态以前被定义为 PSA 去势状态上升；(5) 强调对疾病进行连续生物学分析的重要性，使用微创血液检测肿瘤材料、成像或转移性肿瘤部位活检，以识别和靶向原发性或适应性耐药机制，并更好地使治疗选择基于疾病生物学； (6) 包括临床相关的到事件发生时间终点，例如症状性骨骼事件 (SSE) ； (7) 随着我们对疾病异质性和新出现的耐药性的认识不断加深，在当患者不再临床获益 (NLCB) 时，更多地关注确定何时应停止治疗，而不是在出现第一个进展证据时严格地停止治疗。

1.2 目标

PCWG3建议的目标是确定特定药物最（或最不）适合的患者亚群，确保非细胞毒性治疗的剂量和方案的确定具有机制特异性，开发期中终点以支持监管递交，评估治疗前和治疗后的疾病生物学，证明药物的最佳使用以最大限度地提高患者利益， 并引入新的到事件发生时间的结果概念，NLCB，作为需要改变治疗的指标。

2. 入组标准

入组标准将考虑入组的人群定义为，很有可能证明治疗假设效果的人群。该标准可能基于临床特征和实验室测量结果，从安全性角度来看，这些特征和实验室测量具有预后性、预测性或重要性。

2.1 患者人口学和病理学

基线评估

PCWG3扩展了PCWG2的基线病变评估建议（表2），包括组织学；既往放射治疗；对所有既往全身治疗的时间和持续时间，以及（如果有的话）疗效；对基于血液的生物标志物进行标准化评估；患者报告结局（PROs）；影像学检查；通过重复活检确定组织学变化或通过基于血液的分子标志物/预后和药物敏感性的决定因素来分析疾病。

既往系统治疗

为了在试验入组时更好地定义和描述患者的病变，并探索治疗之间潜在的有利或不利的相互作用，PCWG3 建议按照给药顺序记录所有治疗方案（表示为单一药物或组合）。理想情况下，报告应包括之前每项治疗的开始和停止日期，或至少包括持续时间；药剂的剂量和时间表；给药时的疾病状态；以及进展类型（生化[例如，PSA 升高]、影像学和/或症状）。疗效（耐药与敏感）应根据减少肿瘤负荷药物的治疗后PSA或影像学变化模式进行分类。例如，附录图 A1（仅在线）显示，影响细胞杀伤的药物的治疗后PSA变化模式，允许人们将疗效分类为耐药性与敏感性。当认识到获取此类历史数据有困难，对于与基于其他临床生物标志物（例如成像或疼痛）的先前治疗类似的疗效模式，可以考虑和报告。

图A1。对影响细胞杀伤的药物的生物标志物（例如 PSA）三类疗效模式。显示的是大幅且持久的下降，与标记的敏感性一致（灰线）；先下降后缓慢上升，表明部分敏感，随后出现获得性阻力（金线）；短暂下降（或根本没有），然后立即上升，与从头或内在阻力（蓝线）一致。 PSA，前列腺特异性抗原。

先前激素干预的定义，变更为仅包括增加旨在治疗癌症的激素疗法。评估抗雄激素药物的戒断反应，不再被视为干预措施，也不是必需的，但对于长期接受抗雄激素治疗且明显获益的患者，应考虑 4-6 周。如果在停药时观察到疗效，则应记录在案。

既往放射治疗

应记录所有放疗疗程的日期、方式、次数、每次剂量和按方式总给药剂量的详细信息，包括针对原发部位和转移部位的放疗。还应记录既往放射性同位素治疗的详细信息。

组织学与病理学亚型

为了更好地为未来的决策提供信息，在考虑新治疗时，PCWG3鼓励对肿瘤进行直接生物学特征描述。新治疗通过对转移部位进行活检或使用基于血液的诊断，如循环肿瘤细胞（CTC），循环核酸，或宿主因素（例如，骨转换或免疫功能的标志物）。

尽管已经描述了许多前列腺癌组织学亚型，但只有纯小细胞表型是一致诊断的独特实体12,13。 它占新诊断前列腺癌的不到1%，但直接导致细胞毒性方案的治疗类似于用于治疗肺小细胞肺癌的方案，因此应特别注意。含有非腺癌成分的治疗中出现的组织学变异仍在确定中，但预计与新生小细胞表型不同13。

2.2 基于血液的生物标志物

基线测量

血液、肝和肾功能的基线评估对于评估预后、预测治疗疗效和安全性至关重要。多变量分析表明，血红蛋白、碱性磷酸酶、白蛋白和乳酸脱氢酶是确定的生存预后因素14，应纳入所有研究。

睾酮。PCWG3保留了去势的定义为≤50 ng/dL的睾酮（或≤0.50 ng/mL或1.73 nmol/L），但在评估已知或怀疑改变雄激素水平的药物时，鼓励研究人员考虑使用灵敏度为1至2 ng/dL的超灵敏睾酮测定。

骨生物标志物。成骨细胞和破骨细胞活性的生化标志物经常被报告，但在大多数临床试验中很少用于入组15。虽然不是必需的，但在某些情况下，它们可以作为预后和药效学标志物进行测量16。

免疫功能。免疫功能测定，如血清细胞因子、抗体反应、T细胞亚群、功能和抗原特异性，越来越多地纳入试验。大多数没有达到必要的分析有效性水平，除了绝对淋巴细胞计数和中性粒细胞与淋巴细胞比值，它们是从全血细胞计数中获得的17,18。

PSA和其他肿瘤标志物。PSA升高通常是肿瘤再生的第一个迹象，随后伴随影像学病变恶化以及临床症状的发展19。应在中心实验室评估PSA，特别是对于以PSA改变为主要终点的试验，以尽量减少测定间变异性。PCWG3保留了PSA进展的PCWG2标准5,6,10,11。对于nmCRPC，PCWG3建议记录PSA倍增时间（PSADTs），并将药物开发工作集中在时间较短的患者身上，这些患者最有可能发生可检测到的转移性病变或症状，并死于癌症20,21。计算PSADT的首选方法在附录中描述。血液中的其他标志物，如嗜铬粒蛋白A、神经元特异性烯醇化酶和癌胚抗原，尚未在前瞻性研究中得到验证（表2）。

CTC 计数。在基线和治疗期间进行CTC分析的有效性是一个积极研究的领域。尽管多个平台正在开发中22 ，CellSearch（Janssen Diagnostics，Raritan，NJ）报告使用 EpCAM 阳性免疫磁性铁磁流体从全血中捕获的细胞数量，是目前唯一获得美国食品和药物管理局批准的 CTC 检测方法22。 基线 CTC 计数，报告为有利或不利（分别为<5 与 ≥5 CTC/7.5 mL 血液），已被证明是 CRPC 治疗前后生存的独立预后因素22-24。虽然CTC计数作为抗肿瘤作用指标的优势和局限性需要进一步研究，但CTC可以考虑用作基线计数不利的患者活动的筛选终点25。 CTC也可以作为生物分析的组织来源26-28。

2.3 患者报告结局

PCWG3认识到以患者为中心的药物开发以及在研究中报告患者体验的重要性29。 疼痛是该人群中最确定的PRO，与低生存率和生活质量下降有关30-33。 当疼痛是研究的重要组成部分或主要终点时，PCWG3建议，在开始治疗前几天，采用美国食品和药物管理局描述的方法，使用连续测量进行基线评估，包括疼痛强度、对活动的疼痛干扰和阿片类药物摄入量34。这些天的平均分数用作基线疼痛值35。可以使用采用数字评定量表（0 到 10）的疼痛问题，描述过去 24 小时内最严重的疼痛强度和干扰34。

还应评估身体功能，并可以使用已建立的多条目问卷，在基线和治疗期间进行测量，例如欧洲癌症研究和治疗组织的身体功能测量生活质量问卷 C30，或患者报告结局测量信息系统（PROMIS）仪器。在基线和治疗期间，应考虑收集患者报告的不良事件，使用美国国家癌症研究所的患者报告结局版本的不良事件通用术语标准（PRO-CTCAE）36。

2.4 影像学检查

影像学检查提供有关疾病分布、预后、范围、生物学和宿主对肿瘤反应的关键信息。

按病变部位划分的基线

PCWG3 保留了 PCWG2 的建议，但进行了一些修改，包括制定、记录和验证病变负荷的测量。建议使用轴向切片≤5毫米的造影增强计算机断层扫描（CT），对所有患者胸部、腹部和骨盆进行成像。对于那些造影剂不耐受的患者，可以考虑对腹部和骨盆进行横断面磁共振成像 (MRI) 扫描，并对胸部进行非造影 CT 扫描。在 I 期和 II 期试验中，认识到各个病灶可能在生物学上不同，PCWG3 建议报告入组时的进展是否是先前存在的病变的生长，新病变的发展，还是两者兼而有之。对于骨外病变，PCWG3 建议遵循实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 1.1， 但建议每个转移扩散部位最多记录五个病灶（例如，肺、肝、淋巴结作为单独的部位），以解决病变异质性以及跟踪转移进展的模式。骨病灶应单独记录（参见本页的骨部分）。

前列腺或前列腺床。并非每位患者都需要对前列腺或前列腺床进行特定成像。如果存在局部持续性或复发性病变的问题，建议对前列腺或前列腺床进行定向MRI时和/或该部位的活检。

淋巴结或内脏。PCWG3建议在短轴上测量淋巴结病变并按位置记录：盆腔病变应归类为局部区域性病变，盆腔外病变（腹膜后、纵隔、胸部或其他）应分为转移性。短轴 ≥1.5 cm 的淋巴结被认为是病理性的和可测量的。根据 RECIST 1.1，短轴≥ 1.0 cm 但小于 1.5 cm 的淋巴结可能是病理性的，可以被认为是不可测量/非靶病灶37。 转移患者的内脏病变应单独指定为肺、肝、肾上腺或中枢神经系统，如果单个病变的最长直径≥ 1 cm，则被认为是可测量的。鉴于mCRPC试验中肺转移相对常见（患病率为 7%），建议进行胸部CT成像38。

PCWG2没有正式涉及nmCRPC人群的试验，其目的是延缓/预防放射学上明显的转移性病变和死亡的发展。要确定非转移状态，请注意短轴小于 1.0 cm 的淋巴结是非病理性的；1.0 至 1.5 cm 以下的淋巴结可视为病理性的，但需临床判断；≥1.5 cm 淋巴结既是病理性的，又是可测量的。PCWG3建议试验入组以PSADT为基础，并且以与确定入组相同的标准成像方式（例如，骨扫描，CT和/或MRI）监测接受治疗的患者。

骨骼。 PCWG3 中保留了使用 99mTc-亚甲基二膦酸盐放射性核素骨闪烁显像作为骨影像标准，首先记录是否存在转移。还建议对疾病负荷进行定量测量，例如病变数量39， 骨扫描指数40,41， 或病变面积42，认识到这些测量需要进一步的分析和前瞻性临床验证。使用骨扫描评估表（附录图 A3，仅在线）对骨闪烁扫描中被认为转移的病变变化进行跟踪和连续评估。骨闪烁扫描中提示的区域/病灶可以通过 CT 或 MRI 进一步评估并单独随访，但此类补充影像不应用于建立出于试验目的指示性病灶。

不同的骨转移成像方式可以为同一患者提供不同的信息（附录图A2）。然而，由于缺乏报告病变存在或治疗后变化的标准，应将氟化钠、氟脱氧葡萄糖、胆碱或前列腺特异性膜抗原、骨髓 MRI（身体 MRI）和其他用于骨骼成像的正电子发射断层成像作为新的生物标志物进行独立验证。

神经系统。PCWG3支持PCWG2的建议，即对患有小细胞神经内分泌肿瘤的患者进行MRI或CT检查，并对颅底或脊柱进行的MRI检查保持低阈值，以诊断或检测即将发生的神经系统损害的。不建议常规脑影像诊断腺癌。

进入试验时的进展类型。PCWG3建议记录进展是否仅表现为PSA，骨与淋巴结的位置，淋巴结的位置，或脏器(其他部位)，以及在这些类别中进展的患者比例，因为这是预后5,6,10,11。 PCWG3还建议在研究开始时，通过影像学报告疾病进展是否包括原有病变的生长或扩大，新病变的发展，或两者兼而有之。进展的标准见表3。

基于扩散模式的 CRPC 临床亚型。 PCWG2 中根据个体患者传播模式定义的五种临床亚型保留并进行了修改：(1) 根治性前列腺切除术后局部复发的 CRPC，或 ADT 放射治疗后前列腺或前列腺床持续存在疾病，无影像学转移证据； (2)非转移性(nmCRPC)：PSA 升高，在原发部位、CT/MRI 检查显示小骨盆以外的淋巴结（骨盆短轴淋巴结≤1.5 cm）、放射性核素骨扫描或CT扫描的骨骼或内脏器官中，无可检测到的病变； (3)淋巴结扩散，骨盆内（淋巴结>1.0 cm）和/或骨盆外（请具体说明），并且没有骨或内脏病变的证据43； (4) 骨病变，伴或不伴淋巴结病变，且无内脏扩散证据； (5)内脏病变，有或没有扩散到其他部位；包括扩散到肺、肝或肾上腺和中枢神经系统部位，每个部位单独报告。建议研究报告每个亚型的患者比例。还鼓励按转移扩散模式进行分层。

2.5 分子和生物亚型

根据CRPC基因型情况的报告44， PCWG3 强烈支持将肿瘤的详细分子评估纳入临床试验策略，以更好地了解疾病生物学，并确定对特定治疗敏感性的预测因子。这需要在考虑治疗时，对个体患者的肿瘤进行分子特征描述。诊断时获得的原发肿瘤概况，可能不足以为去势抵抗性转移部位提供足够的信息，因为生长的生物驱动因素和细胞表面靶点可能会随着各种治疗的疾病进展而发生变化。转移性病灶中的分子生物标志物可以通过定向活检45,46 或使用基于血液的CTC或无细胞核酸（RNA或DNA或蛋白质）化验进行评估，认识到同一患者的不同病灶的生物学特征与基于血液的化验可能不一样。具有特定改变的单个转移部位内的肿瘤细胞数量也可能有所不同，因此，简单地以低频率检测其存在可能无法预测敏感性。

2.6 评估预后

预后表明患者或患者群体如果不及时治疗，出现疾病表现的可能性。预测生存时间是一个结局指标，通常使用列线图进行估计。经过验证的预后工具（如列线图）包括患者人口统计学和临床结局指标，以估计基于试验水平的结果作为风险分层工具16,33,47-51。在医生评估或骨骼或其他疾病部位的基于计算机的评估基础上，增加转移性疾病负荷和放射学进展类型（新病变与现有病变生长）的结局指标，可能会使预后更加可靠42,52。预后分子生物标志物的结合是一个活跃的研究领域。

3. 干预

在PCWG3中，术语干预包括治疗本身和治疗后的评估，以确定剂量，时间表和抗肿瘤效果。PCWG3强调开发试验的重要性，这些试验提供适合该药物的机制和假定治疗靶点的以下信息：去势状态下的人群特异性药代动力学，使用特定于特定药物对恶性过程的假定作用的药效学测量，以确认或反驳假设的作用机制， 以及评估药效学措施的最佳时机，并为确定最佳剂量和计划提供信息，以便在未来的试验中进行研究。评估抗肿瘤作用的最佳时间，对于许多类型的治疗（包括影响免疫功能的治疗）可能会延迟，也应通过以固定间隔评估疾病状态来确定。

4. 检测结果与报告

PCWG3 重申使用控制/缓解/消除终点来评估预期杀死肿瘤细胞的疗法的抗肿瘤效果的建议，特别是在早期临床开发中。对于预计不会杀死肿瘤细胞的疗法，应使用延迟/预防终点。与以临床获益为目标的监管部门批准的注册试验相比，PCWG3 区分了早期试验中的活性估计终点（例如 PSA 下降、CTC 变化和进展时间），其目的是证明有足够的抗肿瘤活性以证明进一步研究的合理性。例如，在早期试验中，可能会使用删失为死亡的进展时间，而在注册试验中，首选无进展生存期（包括死亡作为事件）。疗效终点是否适合证明临床获益取决于具体情况，在选择和定义旨在支持药物批准的试验终点时，强烈建议咨询监管机构53 。尽管证明总体生存率作为主要终点可能具有挑战性，特别是在随机化临床试验中，假设所有试验将继续随访患者的生存情况，并分析和报告生存结果。 PCWG3 还建议记录干预后进行的所有治疗，包括可用的开始和停止日期，直至死亡。这是至关重要的，因为方案后延长生命的治疗的可用性和使用，可能会降低证明有效治疗的生存获益的能力。

治疗评估应包括体检、症状评估和实验室研究以评估安全性，并适当归因于疾病或治疗。影像学检查应包括胸部、腹部和骨盆的横断面成像以及骨闪烁扫描，无论患者基线时这些部位是否受累。仅限于已知病变部位的影像学策略，会有错过新部位疾病进展的风险。

PCWG3 建议以固定的时间间隔进行疾病评估，以更好地了解何时发生抗肿瘤作用（表4）。为了尽量减少患者暴露于无效治疗，并更好地评估最佳时机未知的药物的抗肿瘤疗效的时机，建议前 6 个月评估间隔 8-9 周，此后每 12 周评估一次。这个建议是基于几项试验的结果5,10,54。较短的间隔也有助于澄清骨扫描耀斑（第一次随访扫描时出现新的病变，实际上可能代表对治疗的良好疗效）。使用较短的间隔也将为后续试验中的最佳评估间隔提供信息，这对于抗肿瘤效果可能延迟的生物疗法尤其重要。值得注意的是，免疫修饰的RECIST标准对前列腺癌的适用性尚未确定，特别是淋巴结或内脏病灶大小的早期增加是否代表免疫效应细胞的增长或肿瘤生长55。同样值得注意的是，RECIST标准和免疫治疗的RECIST标准都没有解决骨病变的变化。

4.1 应用 控制/缓解/消除 与 延迟/预防 框架

PCWG3保留按表现（如宿主或肿瘤生物标志物、症状、扩散部位）报告结局的建议，而不报告疗效的分组分类，如完全缓解、部分缓解或基于多种表现的进展。对于有获益证据的患者，PCWG3 建议在初始下降后出现单纯 PSA 升高的情况下继续治疗，直到影像学或临床进展明显。表5描述了PCWG3关于按疾病表现报告结局的最新建议。特别值得注意的是，在基线时使用 2+2 规则来区分骨病变患者的发作和真实进展（图2）4,6。还建议报告在固定时间间隔内（例如，6或12个月）无进展的患者比例，并分别报告接受治疗的时间。

4.2 影像学无进展生存期

影像学无进展生存期 (rPFS) 是从随机分配到发现第一个病变部位进展（使用特定表现的进展定义）或死亡的时间间隔，以先发生者为准。为了更好地了解对单个病变部位的治疗疗效，PCWG3建议独立报告所有特定部位的进展日期，无论是骨骼、淋巴结（盆腔或盆腔外）、内脏（肺、肝、肾上腺或中枢神经系统），还是其他。还建议报告在固定时间点（如6个月和12个月）无影像学进展的患者比例。

PCWG3还强调了分析和临床验证每个病变部位进展定义的重要性，就像PCWG2中提出的骨扫描进展终点一样，该终点成为阿比特龙（NCT00887198），恩杂鲁胺（NCT01212991）和奥特罗尼（NCT01193244）III期注册试验中rPFS定义的一部分。值得注意的是，在所有三项试验中，局部放射学解释与集中解释高度一致。rPFS与总生存期之间的关联仍在研究中，但至少在其中一项试验中证明了这种关联56。

4.3 骨骼相关事件和症状性骨骼事件

延迟/预防

PCWG2 没有考虑骨骼相关事件 (SRE)，其中包括通过连续成像确定的无症状非临床骨折、临床病理性骨折、脊髓压迫以及骨手术或放射治疗。 SRE 频数减少本身就是一个可批准的终点，在多项试验中使用，以支持唑来膦酸和地诺塞麦的批准57,58。 镭-223 的注册研究使用了复合骨终点，症状性骨骼事件(SSE)，定义为有症状的骨折、骨放射或骨手术，或脊髓压迫9,59。 PCWG3 建议报告SSE时仅包括具有明确临床意义的症状事件，这与SRE不同，SRE还包括无症状骨折。有必要对综合终点（例如纳入 rPFS 和临床进展的 SSE）进行前瞻性评估，以确定哪个终点可能与特定药物类别治疗后的临床获益和/或生存期最相关。

4.4 患者报告结局

控制/释放/消除

PCWG3 supports standardizing an approach for reliable and quantitative assessment of the patient experience in prostate cancer trials. PCWG3 reaffirms that demonstrating pain palliation requires a patient population with clinically meaningful pain at baseline (eg,≥4 on a 10-point pain intensity scale) and a response defined as a clinically meaningful score improvement at a subsequent time point (eg, a 30% relative or 2-point absolute improvement from baseline at 12 weeks, confirmed at least 2 weeks later, without an overall increase in opiate use).34 Serial (eg, daily) assessments at each time point can improve the stability of values. These principles may be extended to any patient-reported disease-related symptom end point for which a clinically meaningful baseline score has been determined, together with a responder definition that is based on a sustained clinically meaningful score improvement.60 Physical functioning should be assessed serially using a validated instrument (eg, EORTC QLQ-C30 or PROMIS).

PCWG3支持对前列腺癌试验中患者体验进行可靠和定量评估的方法标准化。 PCWG3重申，证明疼痛缓解需要患者群体在基线时具有临床意义的疼痛（例如，10点疼痛强度量表≥4），并且在随后的时间点有定义为临床意义的评分改善（12周时相对改善30%或绝对改善2分，至少2周后确诊，阿片类药物使用总体上没有增加）34。每个时间点的系列（例如每日）评估可以提高数值的稳定性。这些原则可以扩展到任何患者报告的疾病相关症状终点，已确定有临床意义的基线评分，以及基于持续的有临床意义的评分改善的应答者定义60。应使用经过验证的仪器连续评估生理功能（例如 EORTC QLQ-C30 或 PROMIS）。

延迟/预防

对于疼痛进展时间的分析，任何基线疼痛水平的患者都符合条件。无疼痛的患者应随访疼痛的出现，而基线疼痛的患者则随访疼痛进展（例如，增加了2个百分点却没有整体减少阿片类药物的使用）。应在治疗停止时进行疼痛评估，如果可行，应再次进行疼痛评估（例如，2-4周后）。当药物标签正确时，它们应包括疼痛进展时间终点，例如阿片类药物依赖性疼痛的发展时间61。生理功能恶化的时间也应该包括在内，用一个先验阈值来定义有临床意义的恶化评分变化。

不良事件描述

应考虑使用国家癌症研究所的PRO-CTCAE，收集与治疗不良事件相关的患者报告症状36。在早期和晚期临床试验中均应考虑纳入PRO-CTCAE。PRO-CTCAE分析的结果可以帮助确定最佳剂量和耐受性，并可以提示风险：治疗获益评估。

4.5 从非CRPC到转移性CRPC的进展

淋巴结

PCWG3 建议，先前正常大小（<1.0 cm）或病理大小的淋巴结必须从基线或最低点在短轴上至少生长5mm，并且在短轴上≥ 1.0 cm，才被认为已经进展。如果淋巴结在短轴上进展到≥1.5 cm，则是病理性的和可测量的。进展至 1.0 至 1.5 cm 之间的淋巴结根据临床判断是病理性的，且不可测量。这些指南适用于转移性和非转移性病变患者都涉及的研究。对于现有的病理性淋巴结肿大，进展根据 RECIST 1.1 定义。

内脏

首次转移的日期是通过RECIST 1.1确定明确的内脏病变的日期。除非方案使用修改后的免疫治疗标准，否则不需要确认扫描62。内脏病变应报告为伴有或不伴有其他扩散模式（淋巴结、骨骼）。

骨骼

转移性病变影像学证据的记录，应包括骨闪烁显像中新部位明确发展的时间。鉴于较早的疾病背景，建议将扫描间隔延长至16周，而不是mCRPC试验推荐的8周（表4）。间隔8周，不太清楚在第一次随访骨扫描中发现的新病变部位，是代表先前存在的亚临床转移性病灶的耀斑，还是从非转移状态到转移状态的真正转变。

在这种情况下，假设治疗耐受性良好，并且没有临床理由停止治疗，PCWG3建议记录事件，并继续进行治疗和连续放射学评估，直到发现另外两个新的病变。应记录转移性病变的初始检测日期和后续进展的日期，并应报告无转移生存期 (MFS) 和rPFS两个间隔。由于目前确认新发转移性骨病的最佳方法尚不确定，如果考虑将MFS终点用于旨在支持药物批准的试验，则应与监管机构讨论MFS的定义。

将确认扫描与其他方式结合使用

对于在研究期间出现的骨病灶不明确的患者，PCWG3不鼓励使用其他扫描方式，包括MRI，正电子发射断层扫描，或其他未用于确定研究入组的研究性扫描。补充扫描时，使用根据个人偏好或区域实践选择的不同灵敏度的影像学检查方式，可能会引入偏倚。

4.6 混合效应

特定病变部位或整个患者的个体转移灶可能在生物学上是不同的。这种生物学异质性可导致对治疗的混合效应，其中一个部位反应良好，另一个部位反应不利。这种现象在历史上被认为是需要改变治疗的疾病进展。PCWG3建议关注整个疾病，而不是指示性病灶的亚群。建议使用基线时使用的每种方式对整个病变进行回顾。对这些生长的、无反应的和新病灶进行活检，可以深入了解耐药相关的机制。

控制/释放/消除

有利变化无论是发生在器官或病变部位的所有病灶中，还是部分病灶中，都应报告；无论发生在一个器官部位，还是跨受累部位，都应单独报告。

延迟/预防

并非所有部位都会发生进展。PCWG3鼓励报告恶化，无论表现为器官或病变部位的一到两个现有病灶的生长，还是表现为以前未受累的器官或病变部位的新病变的出现。

4.7 NLCB：进展与停止治疗的决定

如果PSA升高或孤立的无临床意义的病变部位恶化是疾病进展的唯一指标，并且患者在其他方面耐受治疗，则PCWG2鼓励继续治疗。现在，认识到个体转移性病变的生物学异质性，PCWG3区分了为保持报告一致的记录进展（例如，记录不太可能对预后产生不利影响的病变部位（如淋巴结）记录进展的日期）与停止治疗的决定。

为了解决这个问题，PCWG3 引入了不再临床获益 (NLCB) 报告指标，定义为最终停止治疗的日期和具体原因。该终点允许个体化的提供者-患者，根据正在实施和评估的主要治疗目标（无论是生活质量、PRO或生存）决定继续或停止治疗。例如，在多个病变部位继续有疗效但一到两个部位生长的情况下，可以对耐药部位进行局部治疗，例如放射或手术，并继续系统治疗。同样，如果PSA或影像学进展缓慢，并且基线时出现的疾病相关症状仍得到控制，则可以继续治疗。这里重要的是详细记录最终停止治疗的具体原因，其中可能包括临床恶化（澄清是否与疾病或治疗相关）或需要改变系统治疗。PCWG3 无法在个体层面定义进展后继续治疗的风险/获益，但设定目标，前瞻性地定义确定有理由继续治疗的场景的情况。评估是否应停止治疗A并开始新的治疗、单独继续或继续添加新的治疗的临床试验正在进行中。

为了说明 NLCB 的概念，我们建议使用泳图（图 3），其中每条泳道记录了一段时间内患者在试验中的经历。该图包括遇到的重大不良事件、治疗中止，以及在继续治疗直至最终停止治疗期间满足特定疾病表现的进展标准的时间点。在多个其他病变部位仍然有疗效的情况下，每个泳道中的信息还可用于记录使用局部治疗（例如，外部束辐射）来治疗无疗效部位的日期。在这两种情况下，患者可能仍然从治疗中总体获益，从而证明继续治疗是合理的。这些图建议用于 I 期和 II 期研究，并且可能在旨在评估跨治疗组患者体验的试验中特别有用。

5. 总结

PCWG3旨在使药物开发过程更接近常规实践中遇到的常见临床场景。它还旨在更完整地描述宿主及其病变，不仅在治疗开始时，而且随着时间的推移，随着治疗的发展，在病变开始有进展迹象时，这可能有助于确定继续治疗的价值和获益。

PCWG3强调腺癌与其他组织学之间的区别，摆脱了紫杉烷类药物前和紫杉烷后的分类，并推荐根据先前接受的治疗入组。这应该导致更加关注为不同的临床表型制定特定的方案。PCWG3的一个重要补充是，建议描述具有特定疾病模式的患者百分比；在某些情况下，可能需要对特定疾病模式进行分层。建议将PRO集中在病变相关症状，身体功能和治疗不良事件的核心概念上，以提高PRO在前列腺癌临床试验中的标准化。

在治疗前、接受治疗期间和进展时，还建议对疾病进行系列生物学分析。为了确定临床意义，PCWG3 建议评估个体结果指标的早期变化（无论是临床、生化、PRO、影像、CTC 或其他分子决定因素）与后期事件（如 rPFS 或临床无进展生存期和/或生存期）之间的关联强度。还需要制定影响免疫系统的治疗结果的解释标准。尽管症状和/或功能状态的改善本身就可以带来临床获益，但确定 PRO 测量中统计显着变化的临床意义是另一个重点领域。最后，PCWG3强调了根据个体疾病表现(无论是PSA、影像学还是其他替代指标)的发生顺序持续报告病情进展的需求，与患者因目前接受的治疗为NLCB而终止治疗的需求之间的区别。

6.0 AUTHOR CONTRIBUTIONS

7.0 AUTHORS' DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST

8.0 REFERENCES