多功能用途的叔丁基亚磺酰胺（TBSA）

一、背景

1997年，加州大学伯克利分校的JonathanA. ElIman教授团队开发了手性叔丁基磺酰胺用于制备手性胺的方法，并且首次设计了光学纯叔丁基亚磺酰胺（TBSA）的制备方法，手性叔丁基磺酰胺作为重要的商业性手性辅剂，是大部分手性胺类药物和中间体合成过程中关键的手性源（图1）[1]。

图1 (Rs)-TBSA诱导的不对称合成手性胺类化合物

手性叔丁基亚磺酰胺（TBSA）是一种优质的不对称辅助剂，与亲核试剂反应可以得到高非对映选择性产物。尽管手性叔丁基磺酰胺参与反应时需要加入化学当量，但经过不断的改进，这种化合物的合成技术已十分成熟，且制备成本很低，目前已得到商品化推广，并在学术研究及工业化生产中得到了广泛的应用。

二、应用

1、亚磺酰亚胺的不对称合成——亚磺酰胺的芳基化反应

日本京都大学Keiji Maruoka课题组实现了Cu催化的手性亚磺酰胺的芳基化反应，合成了一系列手性亚磺酰亚胺化合物（图2）[2]。值得注意的是，尽管氮原子亲核性更强，反应却具有优秀的硫原子选择性。芳基化产物随后经酸或碱处理，可生成手性芳基亚磺酰胺化合物，其可进一步芳基化或烷基化，为手性亚磺酰亚胺化合物的合成提供了一种模块化的方法。

图2 立体选择性合成亚磺酰亚胺化合物

2、基于亚磺酰胺自由基均裂取代的烯烃不对称环化反应

近日，苏州大学/上海交通大学的朱晨课题组开发了一种新型的自由基参与的烯烃不对称环化合成手性环状亚磺酰胺的方法[3]。该方法通过烷基自由基与亚磺酰胺中硫原子的不对称均裂取代（SHi），可以得到多种具有优秀立体控制的环状亚磺酰胺（图3）。

图3 基于亚磺酰胺自由基均裂取代的烯烃不对称环化反应

3、Sadphos之Ming-Phos配体的合成及应用

复旦大学张俊良教授课题组发开的新型配体，从2-二苯基膦芳基甲醛出发，与叔丁基亚磺酰胺缩合制备亚胺，之后金属试剂对亚胺进行加成，经过两步反应即可通过柱层析或重结晶方便获得（图4）【4】。结构多样，便于修饰，易于规模制备等众多优点使得Ming-Phos配体备受关注。目前，Ming-Phos作为手性配体，已在金、铜、银、钯等过渡金属催化的10类不对称反应中，表现出优异的催化活性和手性诱导能力（图4）。

图4 Ming-Phos配体的合成及应用

4、炔烃的水和胺化直接合成α-氨基酸衍生物

近日，奥地利维也纳大学Nuno Maulide课题组报道了一种炔烃的水合胺化（hydrative amination）反应，直接合成了一系列α-氨基酸衍生物（图5）[5]。其中，使用叔丁基亚磺酰胺作为氮源。计算研究表明，反应涉及一种新型的硫[2,3]-σ重排的过程。

图5 叔丁基亚磺酰胺水合胺化合成a-氨基酸衍生物

5、第一个对映体立体硫手性有机铁电晶体

南昌大学熊仁根团队报道了第一个对映体立体硫手性有机铁电晶体，一对对映体立体硫-手性单组分有机铁电晶体Rs-叔丁基亚磺酰胺(Rs-tBuSA) 和Ss-叔丁基亚磺酰胺(Ss-tBuSA)分子铁电晶体（图6）[6]。两种对映体均具有手性极点基团2（C2），并呈现镜像关系。它们在348K左右发生高温432F2型塑性铁电相变。铁电磁滞回线和畴很好地证实了铁电性。根据432F2型相变是铁电和铁弹性的事实，偏振光显微镜记录了铁弹性畴的演变。具有低弹性模量和硬度的非常柔软的特性表明它们优异的机械柔性。该发现标志着第一个立体定向手性分子铁电晶体的诞生，为探索具有广阔应用前景的分子铁电晶体开辟了新的沃土。

图6 对映体立体硫手性有机铁电晶体

三、总结

手性叔丁基亚磺酰胺作为一种非常通用的手性助剂，在不对称合成胺中有重要的应用价值。此外，被越来越多研究人员广泛应用，从天然产物的全合成到用于催化、材料和化学生物学研究的化学工具制备，尤其是药物制剂和农用化学品的开发。叔丁基亚磺酰胺的物理、化学和光学性质稳定、低成本、商业可用性，以及含胺化合物在药物、农用化学品和天然材料中的突出地位，确保了它在学术研究及工业化生产中得到更广泛的应用。

参考文献

1.M.T. Robak, Synthesis and Applications of tert-Butanesulfinamide. Chem. Rev. 2010, 110, 3600–3740.

2.Yusuke Aota, Taichi Kano,JACS, 2019 141 (49), 19263-19268

3.Y. Chen, X. Wu, S. Yang, C. Zhu, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201027

4.A.Hu,Z.-M.Zhang,Y.Xiao*,J. Zhang* Stereoselective Synthesis of Chiral Sulfinamide Monophosphine Ligands (Ming-Phos) (S, Rs)-M. Org. Synth. 2020, 97, 262.

5.Minghao Feng, Roberto Tinelli, Angew. Chem.Int.Ed.2022.

6.Peng, Hang, Wei-Qiang, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202306732.