文献来自：毛囊周围真皮前脂肪细胞产生的抗菌药物对痤疮的病理生理学至关重要 的参考文章15

Cemip 降解透明质酸调节宿主对金黄色葡萄球菌皮肤感染的防御 - PubMed (nih.gov)

背景知识补充透明质酸酶

The Degradation of Hyaluronan in the Skin. Biomolecules. 2022, 12, 251.

透明质酸（HA）在皮肤中降解的深度研究

透明质酸钠（HA），普遍分布在人体的细胞外基质中，可以提升皮肤的水合作用和粘弹性，促进离子和营养物质的运输。透明质酸保护皮肤免受自由基损伤，特别是通过隔离由紫外线辐射产生的活性氧。HA的代谢是高度动态的，表皮HA的半衰期是2-3h，且降解都发生在原位。在真皮中的HA的半衰期是1天左右，而其降解位置是原位以及全身。

那么，体内的HA到底是怎么降解的呢？之前已有研究者对此解释：HA在体内的降解分为两步，首先HYAL2将HA先裂解成中等大小的碎片，然后再通过溶酶体中的HA酶和外糖苷酶的联合作用，降解为单糖。[1-2]这里提到HYAL2，那么HYAL2到底是什么？为什么它可以先裂解HA？体内是否还有其它的成分也可以参与HA 的降解。今天我们就带着这些问题来深度了解一下HA在体内的降解。

首先，了解一下透明质酸酶。透明质酸酶（hyaluronidase, HAase）是能使透明质酸产生水解作用酶的总称，是一种能够降低体内透明质酸的活性，从而提高组织中液体渗透能力的酶。那么，体内HA的降解是不是因为这透明质酸酶呢？是的，就是因为酶的存在才能降解透明质酸。现在已发现人体内有以下几种酶基因：

HYAL1：酸性活性溶酶体酶，在pH3.5处活性最佳。它结合并降解任何尺寸的HA，生成六糖和四糖，尤其四糖居多（0.8kDa）。[3]

HYAL2：酸性活性酶，在pH<4时活性较佳。有两种存在形式：A. 固定在质膜外面，将HMWHA降解成中等大小的HA；B. 可溶，再溶酶体中将HA裂解成分子量为20kDa的低聚物。 [4]

HYAL3： HYAL3在多项体内组织中都可以检测到，但是缺乏体外检测活性。

HYAL4：可以降解硫酸软骨素，但不能裂解HA。

PH20：在精子中有表达在中性pH条件下有活性，可以裂解HMWHA。[5]

TMEM2：细胞表面透明质酸酶跨膜蛋白II，TMEM2以Ca2+依赖的方式将细胞外HMW HA降解为大约5kDa片段，在pH 6-7活性最佳。TMEM2是肿瘤细胞中HA降解和整合素介导的细胞底物粘附的主要介质。[6]

细胞迁移诱导透明质酸结合蛋白（CEMIP），也被称为KIAA1199或HYBID，通过网格蛋白内吞作用参与皮肤成纤维细胞中HA的结合和解聚。酸性条件，在H+ATPase和动态蛋白的存在下，CEMIP可在酸性条件下将HA降解为10-100kDa。[7]

图1 体内HA相关降解蛋白总结

参考文献

[1] Bourguignon, L.Y.; Singleton, P.A.; Diedrich, F.; Stern, R.; Gilad, E. CD44 interaction with Na+-H+ exchanger (NHE1) creates acidic microenvironments leading to hyaluronidase-2 and cathepsin B activation and breast tumor cell invasion. J. Biol. Chem. 2004, 279, 26991.

[2] Stern, R.; Kogan, G.; Jedrzejas, M.J.; Šoltés, L. The many ways to cleave hyaluronan. Biotechnol. Adv. 2007, 25, 537.

[3] Afify, A.M.; Stern, M.; Guntenhoner, M.; Stern, R. Purification and characterization of human serum hyaluronidase. Arch. Biochem. Biophys. 1993, 305, 434.

[4] Lepperdinger, G.; Strobl, B.; Kreil, G. HYAL2, a human gene expressed in many cells, encodes a lysosomal hyaluronidase with a novel type of specificity. J. Biol. Chem. 1998, 273, 22466.

[5] Andre, B.; Duterme, C.; Van Moer, K.; Mertens-Strijthagen, J.; Jadot, M.; Flamion, B. Hyal2 is a glycosylphosphatidylinositolanchored, lipid raft-associated hyaluronidase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011, 411, 175.

[6] Irie, F.; Tobisawa, Y.; Murao, A.; Yamamoto, H.; Ohyama, C.; Yamaguchi, Y. The cell surface hyaluronidase TMEM2 regulates cell adhesion and migration via degradation of hyaluronan at focal adhesion sites. J. Biol. Chem. 2021, 296, 100481.

[7] Yoshida, H.; Okada, Y. Role of HYBID (Hyaluronan Binding Protein Involved in Hyaluronan Depolymerization), Alias KIAA1199/CEMIP, in Hyaluronan Degradation in Normal and Photoaged Skin. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5804.

[8] Petra, Ž.; Romana, Š.; Vojtěch, P.; Matěj. Š.; Barbora, Š.; Martina, H.; Kristina, N.; Vladimír, V. The Degradation of Hyaluronan in the Skin. Biomolecules. 2022, 12, 251.

[9] Andreia, M.; Claudia, N.; Salette, R. Hyaluronic Acid: A Key Ingredient in the Therapy
of Inflammation. Biomolecules. 2021, 11, 1518.

介绍

在这项研究中 我们假设 Cemip 可能在金黄色葡萄球菌深部组织感染期间启动 HA 分解，并可用于解决 HA 周转在宿主防御中的作用。我们的观察表明，Cemip 是一种关键的哺乳动物透明质酸酶，并进一步表明这种 ECM 成分的调节是真皮先天抗菌防御的关键调节因子。

Cemip 敲除增加了对金黄色葡萄球菌的抗性

为了评估 Cemip 对 HA 消化的功能意义，在 Cemip 皮肤中测量组织损伤和金黄色葡萄球菌存活率−/−小 鼠。注射金黄色葡萄球菌后三天，Cemip出现坏死病变−/−小鼠明显较小。

licidin抗菌肽Camp的表达与对细菌性皮肤感染的抵抗力密切相关，我们接下来评估了Camp在这些小鼠皮肤中的相对表达。在Cemip感染部位的组织活检中，Camp的mRNA显著增加−/−小鼠 （图2F），在真皮感染区域周围的组织中观察到更多的 cathelicidin 蛋白 （图 2G–2我).这些观察结果表明，Cemip 功能的丧失使 Camp 表达增加。

Cemip 的敲除增强了反应性脂肪生成

我们最近表明，皮肤中cathelicidin表达的主要来源来自前脂肪细胞成纤维细胞向脂肪细胞的局部分化，这一过程我们称之为反应性脂肪生成（Zhang等人，2015）。HA的降解抑制前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞的能力（Dokoshi等人，2018;Ji等人，2014）。因此，我们假设 Cemip 对 HA 的消化可能会抑制局部脂肪生成反应，从而抑制这些细胞抗菌肽的表达。

深层真皮的组织学评估显示，Cemip 感染后皮下白色脂肪组织 （DWAT） 的扩张更大−/−小鼠 （图3A和和3B）。3乙).与通过降低透明质酸酶活性增强反应性脂肪生成的观察结果一致，Cemip中与脂肪生成相关的基因表达也显着增加−/−小鼠（前脂肪细胞因子 1 [Pref-1]、过氧化物酶体增殖物激活受体 γ [PPARg] 和脂联素）

猜想：Cemip 在新冠组织中，表达水平下降，是对的

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CEMIP2 同理，也下降

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