中国科学技术大学，不对称催化Science！

开发用于对映选择性合成催化剂是合成化学的一个突出但具有挑战性的目标。
在此，中国科学技术大学汪义丰教授、傅尧教授和张凤莲副教授等人报道了一系列的手性氮杂卡宾（NHC）-硼自由基作为催化剂，可实现催化不对称自由基环异构化反应。同时，自由基催化剂可以由易于制备的NHC-硼络合物生成，手性NHC组分的广泛可用性为立体化学控制提供了巨大的好处。机理研究也支持了催化循环，包括一系列硼自由基添加、氢原子转移、环化和硼自由基催化剂消除，其中手性NHC-硼自由基决定了自由基环化的对映选择性。此外，这种催化能够从简单的起始材料中不对称地构建有价值的手性杂环产物。

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研究背景

鉴于对对映异构体纯手性产物作为药物和功能材料的需求不断增长，对映选择性催化剂的设计和发现一直是有机化学的一个长期目标。在过去的几十年中，在以自由基物质为关键中间体的催化对映选择性反应的开发方面取得了巨大进展，其中采用了多种先进的催化方法，包括使用路易斯酸、有机催化剂、过渡金属、酶催化剂和光催化剂等。尽管取得了这些令人振奋的进展，但开发结构和功能上不同的手性催化剂以及机理上不同的催化反应是非常可取的，但要实现起来却具有挑战性。

自由基通常作为化学计量促进剂或中间体参与各种反应。相比之下，使用自由基作为催化剂仍然有限，这些物质的寿命短和反应性高，对实现高效的催化循环构成了明显的挑战。然而，它们的特定化学性质可以促进明显的分子转化，这些转化是其他已知催化方法不容易获得的。在这方面，一组自由基系列，包括硫自由基、锡自由基、氮自由基、溴自由基和硼中心自由基，已被报道为环化反应的有效催化剂。然而，使用手性自由基催化剂的不对称反应仍然是一个艰巨的挑战。

研究内容

如图1A所示，自由基催化剂被添加到原手性底物中以形成共价键，并且所得的自由基中间体参与对映选择性自由基转变，其中结合的手性单元决定了对映选择性。最终，发生消除反应以破坏形成的共价键，提供手性产物并再生自由基催化剂。这种不对称自由基催化的主要困难在于缺乏有效的手性催化剂，其应与自由基中心合作，以实现高催化效率和对映选择性。
迄今为止，仅报道了数量非常有限的手性自由基催化剂和相关的对映选择性反应（图1B），且这些自由基催化剂固有的反应性限制了它们对其他类型的催化反应的适用性。

此外，手性预催化剂的制备通常需要一系列漫长的步骤，从而阻碍了其应用。为了实现概念上独特且普遍适用的不对称自由基催化，迫切需要找到一组元素自由基催化剂，这些催化剂不仅具有特定的化学反应性以实现不同的催化循环，而且还可以很容易地与广泛可用的手性单元连接，并且很容易实现结构多样化。 手性氮杂卡宾（NHC）-硼自由基是一类与 NHC组分连接的以硼为中心的自由基，自开创以来，已显示出特定的化学反应性，并且最近已在化学合成中得到应用。

图1. 催化对映选择性反应的自由基催化剂

图2. 反应机理

图3. NHC-硼酰自由基催化N-benzyl homopropargyl amines 1不对称环异构化的底物范围

图4. NHC-硼基自由基催化N-benzyl-indol-7-yl propiolates 3不对称环异构化的底物范围

图5. 合成应用及催化分子间反应

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图6. 分析1a与B-1衍生的硼基自由基催化剂反应中的对映选择性

综上所述，本文报道了一种通用且有效的不对称NHC-硼自由基催化模式，其使不对称自由基环异构化反应能够快速组装一系列富含对映体的五元和六元杂环。催化循环通过硼基自由基添加到炔烃、氢原子转移（HAT）、环化和消除硼基自由基催化剂的一系列过程进行，在此过程中，手性NHC单元创造了一个手性微环境，可以在C-C键形成环化步骤中发挥有效的立体化学控制，且通过实验和计算研究阐明了反应机理和对映选择性的起源。在药物化学研究中，所获得的含有α立构中心的杂环类似于药物或靶向化合物的手性片段，但通过简单起始材料的不对称催化合成它们的对映选择性合成仍然是一个挑战。

Chang-Ling Wang†, Jie Wang†, Ji-Kang Jin†, Bin Li, Yee Lin Phang, Feng-Lian Zhang*, Tian Ye,
Hui-Min Xia, Li-Wen Hui, Ji-Hu Su, Yao Fu*, Yi-Feng Wang*, Boryl radical catalysis enables asymmetric radical cycloisomerization reactions, Science (2023). https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg1322